PAULO ROBERTO SILVEIRA




REVISÃO DAS PERPECTIVAS ATUAIS E FUTURAS NO         TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER (DA)

  


TRABALHO DE CONCLUSÃO DO XXII CURSO      NACIONAL DE PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU NA ESPECIALIDADE DE NUTROLOGIA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA SANTA CASA DE SÃO PAULO

                                         SÃO PAULO

                                               2014


                  





















PAULO ROBERTO SILVEIRA




REVISÃO DAS PERPECTIVAS ATUAIS E FUTURAS NO         TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER (DA)

  


TRABALHO DE CONCLUSÃO DO XXII CURSO      NACIONAL DE PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU NA ESPECIALIDADE DE NUTROLOGIA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA SANTA CASA DE SÃO PAULO

                                         SÃO PAULO

                                               2014






Dedico esta monografia ao professor Helion Póvoa filho (in memorian), o mentor incansável de nossa constante busca da essência e excelência médicas, em prol, exclusivamente, do bem estar de nossos pacientes.



























“O homem é uma parte integral do cosmo e só a natureza pode tratar seus males”.
      Hipócrates, 450  a.C,  ilha de Cós, Grécia.




















AGRADECIMENTOS


Agradeço a colaboração:

— do corpo de professores da ABRAN, que me proporcionaram a inspiração e capacitação na confecção desta monografia, em especial a professora Dr.ª  Marcela Garcez  Duarte, médica nutróloga da ABRAN.

— do Professor Celio Mendes de Almeida Filho, farmacêutico e bioquímico.



















LISTA DE ABREVIATURAS
AB 40 AB 42 – Pepitidios Beta Amilóides
AGEs - Advanced Glycation end Products  (produtos avançados da glicação protéica
A PP - Proteína Precursora do Amiloide
DA – Doença de Alzheimer
CA1-   SINAPSES DOS NEURONIOS PIRAMIDAIS
GB - Ginkgo biloba
GABA - Ácido  -Aminobutírico
NADPH- Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase
ND – NIMODIPINA
NMDA –RECEPTORES N-Metil D-Aspartato
I-CHE -  Inibidores Anticolinesterásicos  
PS - Placas senis
SD - Síndrome de Down  
SNC – Sistema Nervoso Central
SNP-  Sistema Nervoso Periférico









SUMÁRIO
1 – INTRODUÇÃO.......................................................................................1
1.1 - Objetivo....................................................................................1
1.2 - Legislação atualizada..............................................................2

2 - CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER............................3
3 -  INÍCIO DA DOENÇA DE ALZHEIMER..................................................3
4 -  ETIOLOGIA............................................................................................4
5 -  ETIOPATOGENIA..................................................................................4
6 -  O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER................................5
6.1 -    Transtorno Hipocolinérgico.................................................7
6.1.1 - Drogas Anticolinesterásicas...............................................8
6.2 -    Transtornos na Transmissão Glutamatérgica...................12
6.3 -     Inibidores dos  Canais de Cálcio.......................................13
6.4 -     Precipitação de Peptídeos β-amiloide e Polimerização de
Proteína Tau na Doença de Alzheimer..........................................13
6.5 -  O Papel dos Antioxidantes na Prevenção da Formação
e Agregação Proteica Cerebral na Doença de Alzheimer............16
6.6 -     Drogas Inibidoras da Agregação Amiloide e da Proteína TauTramiprosate..............................................................................19  
6.7 -     Fitocompostos e Nutracêuticos Inibidores da Agregação Amiloide Fisetin................................................................................21
6.8 -    Anti-Isquêmicos Cerebrais...................................................22
7  CONCLUSÕES....................................................................................23     8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................24
     RESUMO.............................................................................................33
     ABSTRACT.........................................................................................34



1- INTRODUÇÃO
O mal de Alzheimer — ou doença de Alzheimer (DA) — afeta cerca de 10% das pessoas com mais de 65 anos de idade, e 45% das pessoas com mais de 85 anos.  O Instituto Nacional on Aging (EUA) preconiza que, por volta do ano de 2050, haverá, só nos EUA, cerca de 14 milhões de portadores de DA. Atualmente, no EUA, esta doença responde por mais de 1 milhão e 300 mil pessoas idosas internadas em asilos ou casas de repouso, e está associada a mais de 100.000 mortes a cada ano, sendo uma das causas mais  comuns de demências em pacientes e idosos.
A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de declínio cognitivo em adultos, sobretudo idosos, representando mais da metade dos casos de demência. A idade é o principal fator de risco: sua prevalência passa de 0,7% aos 60 a 64 anos de idade, para cerca de 40% nos grupos etários de 90 a 95 anos. Isso revela a magnitude do problema no Brasil, onde já vivem cerca de 15 milhões de indivíduos com mais de 60 anos.

1.1 - Objetivo
Para possibilitar o desenvolvimento de novas terapêuticas, é fundamental o esclarecimento da fisiopatologia e o correto diagnóstico da doença. Nesse contexto, é imprescindível que se demonstre a importância do estudo da terapêutica alternativa fitoterápica como tratamento atual, e entre as estratégias farmacológicas que se apresentam, são  estudadas as diferentes modalidades  de drogas fitoterápicas, fitocompostos e nutracêuticos, drogas antiamiloides, antioxidantes, e anti-isquêmicos cerebrais. Considera-se também o uso de uma nova droga de pesquisa recente, o Tramiprosate, haja vista o estado avançado da pesquisa e dos resultados já publicados desta droga, um derivado do aminoácido L-Taurina. Inclusive já dispondo de medicamento autorizado em outros países — Alzhemed ® — que vem mostrando resultados bastante interessantes no tratamento da doença de Alzheimer.
Para esse objetivo, fazemos uso da fitoterapia,  que é uma terapêutica caracterizada pelo uso de plantas medicinais em suas diferentes formas farmacêuticas, sem a utilização de substâncias ativas isoladas, mesmo que de origem vegetal. O uso de plantas medicinais na arte de curar é uma forma de tratamento de origens muito antigas, relacionada aos primórdios da medicina e
fundamentada no acúmulo de informações por sucessivas gerações. Portanto a fitoterapia se define como recurso de prevenção e tratamento de doenças, por meio  das plantas medicinais.
A  história da  fitoterapia se confunde com a história da medicina, pois até o início do século passado, os medicamentos eram produzidos a partir de plantas consideradas medicinais, que existem numa variedade cerca de 120 mil espécies conhecidas, das quais, aproximadamente 10% estão catalogadas, e destas, 50% têm alguma ação medicamentosa conhecida.
Segundo o Conselheiro do CRMSP, Dr. José Marques Filho, na 3972ª Reunião Plenária, de 25/02/2009, relatando sobre curso de medicina alternativa:

“Também em relação à fitoterapia, citada na matéria jornalística em tela, devemos deixar bem sedimentado que tal prática não deve ser colocada no rol da medicina alternativa, já que o uso de fitoterápicos faz parte da farmacopeia brasileira e é reconhecida pela Portaria nº 6/1995, da Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, onde está devidamente definido o termo ‘fitoterápico’ como medicamento tecnicamente obtido e elaborado, empregando-se exclusivamente matérias-primas vegetais com finalidade profilática, curativa, ou para fins diagnósticos, normatizando que se cumpra testes de toxicidade e eficácia, como se faz com qualquer outro medicamento. Os medicamentos fitoterápicos são passíveis de comercialização e uso, sendo sua prescrição restrita aos profissionais com competência legal para tal.”

1.2 - Legislação Atualizada
Portaria nº 6/1995 Secretaria de VIgilância Sanitária do Ministério da
Saúde; RE nº  91 2004 (alteração); IN  nº 5  2008 (registro simplificado); RDC nº 14 2010; IN nº 5  2010  (referência);
Consolidado de Norma COFID:

http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/fitoterapicos/consolidado_normas_cofid.pdf


2 -  CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER
A DA caracteriza-se pela perturbação da orientação, da memória, dos cálculos e julgamentos, e ocorrências de alterações da personalidade, como: depressão e obsessão e suspeição (desconfiança).  Ataques de raiva são comuns, com risco de atos violentos e agressões.  A desorientação leva a pessoa acometida de DA a andar a esmo, sem destino ou paradeiro certo, podendo, muitas vezes, ser encontrada em bairros  ou mesmo cidades muito afastadas, totalmente desorientada, sem nenhuma condição de voltar para casa.  A perda de iniciativa é comum. São também comuns alterações neurológicas, como perturbações do equilíbrio da marcha, afasia, apraxia e agnosia.
A DA caracteriza-se por distúrbio progressivo da memória e de outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. O transtorno da memória afeta os processos de aprendizado e evocação. Ocorre diminuição na aquisição de novas informações, com piora progressiva, até que não haja mais nenhum aprendizado novo. Embora haja certa preservação da memória remota, em estágios iniciais, a perda de memória é global na evolução da DA. O indivíduo torna se progressivamente incapaz de desempenhar atividades da vida diária (trabalho, lazer, vida social) e de cuidar de si mesmo (asseio pessoal, vestir-se, alimentar-se), passando a depender de um cuidador. Na doença avançada, observa-se a tríade afasia, apraxia e agnosia, caracterizada pela perda significativa da linguagem, da capacidade de desempenhar tarefas e de nomear pessoas e objetos. Alterações psíquicas e comportamentais, tais como psicose, alterações do humor e do sono, agitação psicomotora e agressividade, estão presentes em até 75% dos casos, em algum estágio da evolução da demência, causando grande desgaste para os cuidadores, e necessitando de intervenções farmacológicas pontuais.

3 - INÍCIO DA DOENÇA  DE ALZHEIMER
A DA tem um início insidioso, lento e progressivo, com evolução fatal, que pode ser desencadeada por uma doença infecciosa secundária ( pneumopatia, infecção urinária, infecção gástrica, etc.).  O desenlace fatal ocorre em torno de 10 anos do início do diagnóstico, que é feito baseado na história clínica e no exame neurológico, e do estado mental.  Os estudos efetuados com a ajuda de imagens, por meio da ressonância magnética de crânio com espectroscopia com emissão de pósitrons, têm  sido alentadoras e gratificantes.

4 - ETIOLOGIA
A causa da DA é desconhecida, embora existam várias teorias em estudo. Uma degeneração do sistema neurotransmissor do cérebro e deficiências específicas da  acetilcolina foram efetivamente constatadas.  Ocorre degeneração da estrutura neuronal, que produz emaranhados neurofibrilares e depósitos amiloides característicos.  Metabolismo proteico anormal no sistema nervoso central (SNC), e um gene amiloide de proteínas precursoras também foram demonstrados.  Foram ainda propostas teorias causais envolvendo vírus e toxinas ambientais (agrotóxicos).  Foram encontrados depósitos de alumínio nas lesões DA, mas afastou-se a possibilidade disto ser a causa da doença.
Relatou-se uma transmissão genética, com cerca de 10 a 30% dos casos, em pacientes com síndrome de Down (SD) (trissomia 21),  cujos portadores desenvolvem DA por volta dos 40 anos. Atualmente, são realizadas pesquisas, no sentido de demonstrar um gene anormal, possivelmente no crossoma 21.

5 - ETIOPATOGENIA
Ao longo do curso evolutivo, diferentes mecanismos de neurodegeneração preponderam nas distintas regiões cerebrais acometidas, de acordo com a idade do paciente e dos fatores de risco presentes. As vias neurais pertencentes ao sistema colinérgico e suas conexões são preferencialmente atingidas na DA. As alterações cerebrais características da DA são as placas senis (ou neuríticas) e os emaranhados neurofibrilares. As placas senis (PS) resultam do metabolismo anormal da proteína precursora do amilóide (APP), conduzindo à formação de agregados do peptídeo β-amilóide; os emaranhados neurofibrilares formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Desde o início da doença, estas alterações ocorrem, em estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. Com a evolução da doença, o processo degenerativo se espalha para o neocórtex de associação, atingindo áreas cerebrais responsáveis por outros processos cognitivos.
Admite-se que anos antes do início da demência já ocorra deposição de peptídeos β-amilóides e seu respectivo acúmulo nas porções mediais dos lobos temporais, comprometendo a neurotransmissão colinérgica. À medida que esse processo evolui, somam-se as reações gliais inflamatórias e oxidativas, além do comprometimento do citoesqueleto, levando à formação dos emaranhados neurofibrilares e à conversão das placas senis em neuríticas. Portanto, paralelamente à progressão do processo patogênico, ocorre conversão do comprometimento cognitivo leve para os estágios iniciais da demência. Na demência moderada e avançada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunções sinápticas e neuroquímicas, afetando, sobretudo, os sistemas colinérgico, serotonérgico e glutamatérgico. Essa heterogeneidade biológica correlaciona-se com o tipo e a intensidade das manifestações psíquicas e cognitivas.
Portanto, a DA cursa com redução da função colinérgica central, principalmente em áreas límbicas e temporoparietais. Observa-se degeneração das projeções colinérgicas oriundas do prosencéfalo basal, em direção à formação hipocampal, bem como redução da atividade da enzima colina-acetiltransferase, responsável pela síntese de acetilcolina. Tal disfunção acomete predominantemente o nível pré-sináptico, com relativa preservação da neurotransmissão pós-sináptica (partindo do hipocampo em direção às demais estruturas temporais, límbicas e neocorticais). Esse é o racional da terapêutica com drogas que aumentam a disponibilidade sináptica de acetilcolina.