O Tratamento Farmacológico da Neuropatia Periférica Diabética



Não existe tratamento específico para neuropatia diabética. Vários medicamentos são usados, na tentativa de conseguir melhora na alteração nervosa, e alguns apresentam bons resultados.
Inibidores da aldose redutase
São medicamentos que inibem a conversão enzimática da glicose para sorbitol.
O aumento na atividade da via sorbitol e a diminuição do conteúdo mioinositol levam à redução da atividade sódio/potássio ATPase, enzima crucial na geração do potencial eletroquímico necessário para a condução nervosa e outras funções. Os inibidores da aldose redutase, tais como o sor¬binil, previnem completamente a diminuição do conteúdo mioinositol e a consequente alteração da atividade da adenosinotrifostafase.
Para determinar se o uso mais prolongado de inibidores da aldose re¬dutase inverte as lesões subjacentes que acompanham a neuropatia peri¬férica diabética/sintomática, Sima et al. fizeram um estudo placebo/con¬trolado com sorbinil, na dose de 250mg/dia, por um ano, em um grupo de pacientes IDDM e NIDDM com polineuropatia simétrica distal. Foram feitas biópsias do nervo crural no início e após um ano em 16 pacientes, sendo comparadas com índices clínicos e eletrofisiológicos escolhidos. Em contraste com pacientes que receberam placebo, nos 10 pacientes tratados com sorbinil diminuiu o conteúdo de sorbitol e aumentou a percentagem de regeneração de fibras nervosas, mielinizadas com aumento de 33%, no mínimo, de fibras mielinizadas. Eles tiveram, quantitativamente, melhora nos graus de desmielinização paranodal e segmentar. O aumento do nú¬mero de fibras foi acompanhado por evidências clínica e eletrofisiológica de melhora da função do nervo. Em suma, 12 meses de terapia em pacientes com sintomas bem estabelecidos de polineuropatia diabética foram associa¬dos com melhora da regeneração das fibras de mielina; extrapolados sobre períodos mais longos de tratamento, pode-se substancialmente inverter as anormalidades estruturais e talvez os sintomas clínicos e déficits neuroló¬gicos associados com a desordem. Estes dados sugerem que a hiperglice¬mia — através da ativação da via sorbitol em um ou mais tipos de células nervosas periféricas — desempenha aativo e contínuo papel na progres¬são do prejuízo da fibra nervosa, enfraquecendo a regeneração, ao menos 97

nos estágios clínicos iniciais. Entretanto, os inibidores da aldose redutase podem ser um adjunto importante no tratamento da neuropatia diabética.
Pfeifer, em estudos com pacientes diabéticos assintomáticos neurolo¬gicamente, apurou que a NCV foi aumentada pela melhora no controle glicêmico ou pela administração de sorbinil. Em 1981, em trabalho com 18 pacientes NIDDM, o controle glicêmico e a NCV motora e sensorial foram avaliados antes, durante e depois de um, três e seis meses, com terapia anti¬-hiperglicêmica. Houve melhora da MCV, que foi associada com melhora dos níveis plasmáticos de glicose após três meses, para alguns nervos moto¬res, sendo estes achados consistentes com a hiperglicemia como fator, con¬tribuindo para a diminuição da NCV. Em 1983, as NCVs motora e sensorial foram estudadas em 39 pacientes IDDM ou NIDDM, com controle glicê¬mico estável. Durante nove semanas de tratamentos com sorbinil (250mg/dia), a NCV foi mais rápida nos três nervos testados, quando comparados com o período placebo.
Jaspan et al. realizaram trabalho com 11 pacientes com neuropatia do¬lorosa diabética, que receberam sorbinil por três semanas; tratamento com placebo foi feito em estudo controlado, com oito pacientes.
A dor foi avaliada em escala de zero a 20, sendo constante por muitos meses e não-responsiva a vários medicamentos. Houve, então, melhora na es¬cala de dor de 116 para 8, que cessou quando a droga foi descontinuada. Me¬lhoras objetivas na sensibilidade e na força foram observadas em muitos casos. Em outro estudo, 36 pacientes com neuropatia autonômica cardíaca, placebo/controlada, receberam um tablete de 250mg de sorbinil ou um tablete de pla¬cebo, diariamente, durante seis semanas. O controle glicêmico não se alterou durante o período estudado, fato comprovado pelos níveis inalterados de he¬moglobina glicosilada. A resposta foi avaliada por taxas de expiração/inspira¬ção (obtidas no ECG), durante seis ciclos/minuto de respiração, pela frequên¬cia cardíaca. No grupo sorbinil, as taxas de expiração/inspiração melhoraram. As diferenças entre as mudanças da semana zero e da sexta semana foram sig¬nificativas em cada grupo. A frequência cardíaca diminuiu no grupo sorbinil; no grupo placebo encontrou-se inalterada, sendo consistente com a melhora relacionada com sorbinil na função do nervo parassimpático cardíaco. A in¬cidência de toxicidade é de mais ou menos 11%. Os efeitos colaterais como manifestação alérgica na pele (acompanhado algumas vezes por febre) desapa¬recem rapidamente após a descontinuação da droga.
Os resultados sugeriram a possibilidade de um papel transmissor dos inibidores da aldose redutase no tratamento e profilaxia contra 98

ambos os componentes — somático e autonômico — da neuropatia periférica diabética.
Tom Linson et al. fizeram um estudo para observar se o inibidor da aldose redutase previne o desenvolvimento ou inverte os defeitos na con¬dução nervosa e transporte axonal. Em ratos com diabetes provocado pela estreptozotocina, aplicou-se dose de 25mg/kg/dia de sorbinil.
O acúmulo de sorbitol foi marcadamente reduzido em apenas uma semana de tratamento, mas para a normalização dos níveis de mioinositol foram necessárias duas semanas. Estes achados indicam que o tratamento com sorbinil em ratos diabéticos previne e inverte o acúmulo de sorbitol e a depleção de mioinositol no nervo ciático.
Jaspan et al. utilizaram sorbinil em 11 pacientes com neuropatia dia¬bética severamente dolorosa, previamente não-responsiva para nume¬rosas drogas; oito pacientes receberam placebo. A resposta também foi baseada em uma escala de zero a 20 para dor e em testes NCV motora e sensorial, e função cardíaca autonômica. Oito pacientes apresentaram moderado e marcante alívio dos sintomas, geralmente começando no ter¬ceiro ou no quarto dia de medicação. Em dois deles, as respostas foram duvidosas e um não teve mudança. Quatro pacientes com amiotrofia dia¬bética relataram melhora admirável da dor e média e moderada melhora na força muscular próxima da perna. Evidências objetivas de melhora da força muscular foram obtidas nesses quatro pacientes e sensação de melhora em três. Durante o tratamento, a função do nervo autonômico melhorou significativamente em seis de sete pacientes testados, havendo melhora da NCV em quatro. Dados sugerem que inibidores da aldose re¬dutase podem ser importantes no tratamento de neuropatias somáticas e neuropatias autonômicas.
Houve desacordo com o trabalho anterior, quanto à possibilidade de o sorbinil modificar sintomas e anormalidades neurofisiológicas na neuropa¬tia diabética dolorosa, pois estes estudos não tiveram dados bem coletados, usando-se métodos precários para a avaliação da resposta de uma condição crônica a uma determinada droga. Estes estudos não foram duplo-cegos. Dados sobre a influência da temperatura da pele, glicose plasmática ou mudanças na hemoglobina glicositada não foram fornecidos. Apesar disso, acredita-se que o sorbinil provavelmente influencie ao menos os sintomas da polineuropatia diabética, e que estudos parecidos, duplo-cegos, placebo/controlados, são necessários antes que a droga possa ser considerada útil no tratamento da neuropatia diabética.99

Estudos neurofisiológicos e clínicos dos membros superiores foram realizados em 39 pacientes com neuropatia diabética. Os efeitos do sor¬binil na neuropatia foram avaliados em 12 meses, em estudo duplo-cego com placebo. Medidas neurofisiológicas — particularmente de amplitude sensorial — foram consideravelmente mais sensíveis do que medidas de temperatura e sensibilidade vibratória, e permanecem de fundamental im-portância na medida da neuropatia diabética em estágio inicial e potencial¬mente reversível.
Não houve efeito benéfico significativo do sorbinil em medidas clíni¬cas ou neurofisiológicas da função nervosa, nos pacientes com neuropatia diabética já estabelecida.
Estes resultados indicam que técnicas neurofisiológicas são necessá¬rias, juntamente com medidas clínicas, para a determinação da neuropatia diabética inicial, e que inibidores da aldose redutase não são efetivos no tratamento da neuropatia diabética já estabelecida.
Clements relata os quatro mecanismos implicados na patogênese da neu¬ropatia diabética e as tentativas para a sua inversão:
a. aumento da atividade da via poliol;
b. diminuição do mioinositol;
c. aumento da permeabilidade vascular;
d. aumento da glicosilação não-enzimática das proteínas.
Em todos estes mecanismos, são o denominador comum as elevadas concentrações de glicose plasmática, e a correção da glicose pode preveni¬-las. Medicamentos como o sorbinil podem inverter o aumento na atividade da via poliol. A administração de mioinositol em animais com diabetes expe¬rimental ou em indivíduos diabéticos causa melhora pouco significativa esta¬tisticamente na função do nervo periférico. O aumento da permeabilidade e agentes antiinflamatórios não-esteroidais podem prevenir a glicosilação não¬-enzimática de proteínas.
Tratamento farmacológico
Mexiletina
Apresenta estrutura análoga à da lidocaína, podendo ser adminis¬trada via oral.100

Em estudo duplo-cego com 16 pacientes foi feita a avaliação do efeito da mexiletina oral (10mg/kg/dia). Nos sintomas e sinais da neuropatia crônica diabética, a idade média foi de 50 anos.
A avaliação com cinco itens de sintomas clínicos mostrou melhora sig¬nificativa durante a fase de uso da droga, se comparada com a fase placebo.
A mexiletina proporcionou alívio dos sintomas na neuropatia crônica dolorosa (especialmente dor, parestesia e disestesia), mas nenhum efeito foi observado nos sinais de neuropatia, isto é, nenhuma alteração foi encon¬trada nos testes neurológicos. Três pacientes tiveram alguns efeitos cola¬terais, quando tratados, incluindo náuseas e tremores. O mecanismo fisio¬patólógico da dor é desconhecido. Sugeriu-se que dor se deve à atividade espontânea na regeneração primária das fibras de mielina aferentes. Esta atividade requer um fluxo de íons sódio para dentro do nervo, em resposta à despolarização da membrana nervosa. Mexiletina e lidocaína produzem um efeito de bloqueio dos canais de sódio, o qual é também a base de seu efeito antiarrítmico. Portanto, o alívio da dor pela mexiletina poderia ocor¬rer por inibição da atividades espontânea, na regeneração de fibras nervo¬sas. Não obstante, mais investigações deveriam ser feitas para elucidar se o efeito da mexiletina é central ou periférico.
Lidocaína
Para investigar os efeitos da lidocaína IV nos sintomas e sinais da neu¬ropatia diabética dolorosa, foi feito um estudo duplo-cego com 15 pacien¬tes com moderada ou severa neuropatia diabética dolorosa simétrica, de seis meses a 20 anos de doença.
Com um intervalo de cinco semanas, os pacientes receberam infusão de lidocaína (5mg/kg) IV e cloreto de sódio isotônico (1mg/kg), por 30 minutos, sob monitorização eletrocardiográfica contínua; não houve efeito colateral. Os pacientes não usaram analgésicos durante a investigação. Os sintomas e sinais da neuropatia foram avaliados antes, imediatamente após e uma vez por semana após cada infusão.
A lidocaína aliviou os sintomas significativamente mais do que o pla¬cebo em 11 dos 15 pacientes com longo tempo de neuropatia dolorosa, mas não ocorreu nenhuma influência significativa nos sinais neurológicos. 101

Gangliosídios
Os gangliosídeos são glicoesfingolipídeos que contêm ácido siálico em sua composição, e estão presentes na maioria das células dos vertebrados, sendo particularmente abundantes no sistema nervoso. Gangliosídeos exó¬genos são capazes de acelerar a regeneração de nervos periféricos danifi¬cados. Porém têm sido relacionados com síndromes neuropáticas periféri¬cas, como a síndrome de Guilláin Barret, na qual os pacientes apresentam anticorpos antigangliosídeos especificamente contra o gangliosídeo GM1. Outros estudos em animais (camundongos) sugeriram que os gangliosídios também aumentam o processo fisiológico de reinervação.
Resultados clínicos laboratoriais sugerem que administração de GM1 na dose de 100mg/kg/dia em camundongos NOD e Balb/C fêmeas, a partir da 4ª semana de vida, não é capaz de provocar neuropatia clínica, e que animais diabéticos apresentaram maior imunorreatividade para GM1 nos nervos pe¬riféricos, com presença de marcação para NGF somente em camundongos Balb/C. Os animais diabéticos tratados com GM1 demonstraram queda na atividade nervosa. Em contraste, os camundongos Balb/C tratados com GM1 apresentaram aumento significativo na atividade nervosa.
Os dados experimentais demonstraram que o monossialogangliosídeo sódico GM1 é capaz de influenciar favoravelmente a retomada de funções por estruturas do sistema nervoso central acometidas por danos de natu¬reza diversa. O mecanismo básico desse efeito é a atuação do gangliosídeo GM1 no fenômeno de neuroplasticidade (sobrevivência neuronal, neurito¬gênese e sinaptogênese). O produto demonstrou capacidade de contribuir com a melhora de sensibilidade à dor presente na neuropatia periférica dia¬bética. O gangliosídio é bem tolerado. Entretanto, deverá ser administrado sob prescrição médica. Estudos desenvolvidos em animais não evidencia¬ram nenhum efeito prejudicial durante a gravidez e o aleitamento. Apesar disso, não é recomendado o uso do produto durante a gestação e lactação.
Greene, em seus trabalhos experimentais, verificou que os gangliosí¬dios aumentam a atividade Na-K ATPase (enzima sódio-potássio adeno¬sinotrifostatase), que é deprimida pela hiperglicemia, e que injeções in¬traperiotoneais de extratos de gangliosídios em animais melhoram a NCV (velocidade de condução nervosa).
Estudo controlado com placebo e gangliosídios (20mg/dl) foi realizado por seis semanas, envolvendo 140 pessoas afetadas com prejuízos na NCV, apresentando neuropatia diabética, sendo que 43 manifestavam severos sintomas neurológicos.102

Os resultados mostraram melhora significativa de alguns sintomas e NCV nos indivíduos tratados sem alteração na glicose plasmática e níveis de hemoglobina glicosilada. Esses dados confirmaram (mais tarde, por ou¬tros estudos) os efeitos positivos dos gangliosídios na melhora dos pacientes portadores de neuropatia periférica diabética.
Pentoxifilina
Esta droga tem a propriedade de aumentar a flexibilidade dos eritrócitos e melhora o fluxo sanguíneo, com a diminuição da viscosidade do sangue.
Oito pacientes NIDDM, com nefropatia estabelecida, receberam pen¬toxifilina por 16 semanas, numa tentativa de determinar se haveria efeito benéfico na função renal e proteinúria. Embora não houvesse mudanças no controle glicêmico ou função renal, seis pacientes que apresentavam neuropatia dolorosa relataram melhora subjetiva. Em dois, houve completo desaparecimento do formigamento e entorpecimento — um deles tinha significante claudicação, que foi bastante suavizada com a pentoxifilina. As informações foram obtidas via questionário de rotina, usado com um proto¬colo. Não obstante, é necessário que estudos duplo-cegos sejam efetuados.
Ácido gama-linolênico
No diabetes, a transformação do ácido linoléico em ácido gama-lino¬lênico e seus metabólitos está abaixo.
Os metabólitos do ácido linoléico podem ser importantes na função da membrana nervosa. Goran realizou um estudo, usando GLA na forma de EPO (Evening Primrose Oil), uma variedade especialmente criada para pro¬duzir óleo de qualidade e composição constantes (Efanol). Foram estudados 22 pacientes com neuropatia demonstrada clinicamente, por meio de estu¬dos da função nervosa, que receberam 8 X 500mg de cápsulas de EPO/dia (fornecendo cerca de 360 mg de GLA/dia), ou cápsulas de placebo idênticas por seis meses. Foram escolhidos 12 pacientes do grupo ativo e 10 do grupo placebo, avaliados no início e no final do estudo, por critérios clínicos, estu¬dos da NCV e por medidas térmicas. Houve melhora em todos os testes no grupo que usou EPO, com piora no grupo placebo, sugerindo que o GLA no tratamento da neuropatia diabética justifica explorações posteriores.103

Transplantes
Para elucidar os efeitos dos transplantes renal e pancreático combinados na neuropaia diabética, um estudo com 13 pessoas submetidas a este proce¬dimento foi realizado durante 12 meses.
Um grupo-controle com 15 diabéticos com transplantes renais e outro com 15 transplantados renais não-diabéticos participaram do estudo. Todos foram investigados antes e após o transplante, seis, 12 e 24 meses depois, por eletroneurografia e testes de função autonômica. Os resultados, após os transplantes pancreático e renal combinados, mostraram que a insulina pode ser descontinuada imediatamente após o procedimento.
Todos os pacientes com transplante apresentaram, após um mês, níveis de glicose pós-grandial e jejum normais. Testes de tolerância à glicose oral e IV foram normais ou próximos do normal.
Após o transplante, a NCV melhorou levemente nos dois grupos dia¬béticos, persistindo por 24 meses.
O grupo não-diabético mostrou rápida melhora por seis meses, que persistiu até que a NCV se tornasse essencialmente normal por 24 meses. Em todos os três grupos, o melhor restabelecimento foi na NCV. Antes do transplante, ambos os grupos diabéticos tiveram severa polneuropatia. A melhora dos transplantes renal e pancreático combinados foi similar à do grupo que recebeu apenas transplante renal. Já que o grau de poli¬neuropatia antes do transplante foi o mesmo nos dois grupos, a provável razão para a melhora em ambos os grupos foi a eliminação da uremia. Dois anos de normoglicemia não foram acompanhados por melhora na função do nervo, no grupo de transplante pancreático, comparado com o grupo¬-controle diabético. Concluiu-se, então, que ou o prejuízo estrutural do nervo com longo tempo de neuropatia diabética permanece inalterado pelo transplante pancreático, ou o seu tempo de reparo é superior a dois anos. Nenhum grupo mostrou melhora na disfunção autonômica.
A condução nervosa e a eletromiografia (EMGs) dos pacientes insu¬linodependentes tipo I, com estágio final de nefropatia foram estudadas antes e após 10 anos de transplante renal (KTX). Uma série de pacientes transplantados não-diabéticos serviu como grupo de comparação. A MCV (velocidade de condução motora) foi medida nos nervos ulnar, mediano, peroneal e tibial. A SCV (velocidade de condução sensorial) foi medida no nervo mediano. A EMG (eletromiografia) foi feita no músculo primeiro interósseo dorsal flexor do carpo, tibial anterior e gastrocnêmicos.104

Em 68 pacientes em pré-transplante renal (diabéticos) a NCV foi infe¬rior ao normal em todos os nervos e a medida de amplitude da NCV do po¬tencial de ação evocado muscular (MAP) foi inferior ao normal, em extremi¬dades superiores e inferiores. Os valores do grupo de comparação estiveram dentro da faixa normal. Após KTX, a média da NCV do paciente diabético permaneceu inalterada essencialmente, mas a amplitude do MAP dos mús¬culos declinou. A ENMG revelou progressão do processo de desinervação, especialmente nos músculos dos membros inferiores. Então, conclui-se que a neuropatia diabética continua a progredir por uma perda progressiva axonal, após a correção da mesma por transplante renal.
Um estudo sobre o reflexo de pestanejar e a estimulação do nervo facial, em 21 diabéticos com hiperglicemia crônica com HBAC — 12,17 ± 2,34), mostrou os períodos latentes R1, R2 e M normais ou levemente prolongados, na maioria dos casos. Após 48 horas de correção metabólica por pâncreas artificial, houve completa melhora nos períodos latentes do reflexo de pestanejar, enquanto o período latente motor do nervo facial permaneceu inalterado.
A melhora, também observada em estudos de respostas dos membros, aponta para um processo diretamente relacionado com a hiperglicemia.
Imipramina
O uso de antidepressivos tricíclicos e compostos relacionados, no tra¬tamento da dor crônica severa, tem despertado crescente interesse nos úl¬timos anos.
Foram estudados 20 pacientes IDDM com neuropatia dolorosa em MMIIs (membros inferiores), que apresentavam prejuízo na sensibilidade vibratória e sensação de posição, reflexos e sensibilidade diminuídos, com distúrbios dolorosos, disestesia, parestesia, entorpecimento com agrava¬mento noturno e distúrbios do sono. Foram tratados com imipramina e pla¬cebo, em doses iguais, em estudo duplo-cego, por mais de cinco semanas. As doses foram de 50mg/dia na primeira semana e mais de 100mg/dia nas outras quatro semanas.
A avaliação global mostrou notável melhora da dor, parestesia, dises¬tesia, entorpecimento, e da agravação noturna no período de uso da droga.
O efeito terapêutico alcançou o pico dentro de uma a duas semanas, e as concentrações da droga efetiva foram mais baixas do que as requeridas para se obter efeito antidepressivo.105

A concentração analgésica efetiva mais baixa parece girar em torno de 100 a 120μg/l, enquanto que uma concentração de 200 a 240μg/l é reque¬rida no tratamento antidepressivo.
Amitriptilina
Hoogwert relatou o caso de um homem de 34 anos, branco, com qua¬tro anos de diabetes tipo I, que foi ao hospital para avaliar a glicemia e controlar uma dor nas extremidades inferiores — presente por vários meses — acompanhada de fraqueza e diminuição de sensibilidade, com perda de peso, impotência e diarréia.
Foi tratado com analgésicos e carbamazepina, seguidos por triavil (dose diária total: 16mg de perfenazina e 100mg de amitriptilina), o que resultou apenas em leve diminuição da dor. A amitriptilina (75mg/dia) e a fluvenazina (1mg) foram padronizadas, sendo que a primeira foi au-mentada semanalmente, até 200mg/dia. Dentro de duas semanas, a dor foi diminuindo marcadamente e o nível de amitriptilina-nortriptilina foi de 149ng/ml (dose terapêutica: 125-250ng/ml). Um mês depois, estava sem dor. Duas semanas após a última visita, reclamou de severa dor na perna, afirmando, então (o que foi confirmado), que lhe havia sido administrada aminofilina, em vez da amitriptilina. A amitriptilina foi novamente recei¬tada, com pronta redução da dor por vários dias. Esta substituição inad¬vertida de aminofilina por amitriptilina constitui um estudo duplo-cego, confirmando a eficácia da amitriptilina.
Outro estudo com amitriptilina e flufenazina, duplo-cego, placebo¬-controlado, para testar os efeitos do uso combinado das duas drogas no tratamento da dor em pacientes com neuropatia diabética, concluiu que houve uma resposta placebo, mas nenhum efeito adicional da combinação das duas drogas foi observado. Esse estudo contém muitas falhas, por isto suas conclusões são nulas. Nenhum valor objetivo da neuropatia foi obtido; não há informações de tratamentos anteriores; não houve estudo sobre o efeito da alteração da apresentação do agente e sua bioaproveitabilidade, quando envolvido por uma cápsula de gelatina e farinha, principalmente porque efeitos colaterais não foram observados, como, por exemplo, efeitos anticolinérgicos. É neste fato que reside a dificuldade em se fazer um estudo placebo-controlado.
A dose fixa de 75mg de elavil não é a dose máxima requerida para se alcançar alívio da dor. Geralmente é a dose inicial que deve ser ajustada, para se alcançar um sono ininterrupto. Esse estudo demonstrou que pacientes 106

com neuropatia dolorosa experimentaram alívio da dor com placebo. Após revisão da literatura, concluiu-se que nenhum dado objetivo suporta a visão de que a amitriptilina e a flufenazina são mais efetivas que o placebo, e foi feita a advertência contra o seu uso inadequado.
Infusão de insulinasubcutânea
Cerca de 20 pacientes IDDM foram tratados com CSII (infusão de in¬sulina subcutânea contínua) por 12 meses. Apresentavam somente atraso na MCV do nervo peroneal e nenhum outro sinal de doença neurológica ou evidência clínica de doença vascular.
Após um ano de CSII, observou-se aumento da temperatura da pele e aumento significativo na MCV (velocidade de condução motora) pero¬neal, que desapareceu após a correção da temperatura.
Com controle rigoroso da glicemia, possíveis mudanças na temperatura da pele podem ocorrer e até mesmo um pequeno aumento nesta temperatura pode causar auamento na MCV.
Então, este aumento na MCV pode não necessariamente refletir me¬lhora na condução nervosa. Por isso, é importante considerar este fato quando se interpreta a MCV em pacientes diabéticos.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina — No final da década de 60, foram relatadas as primei¬ras investigações mostrando resultados promissores quanto ao uso da car¬bamazepina no tratamento da neuropatia diabética. Em virtude da nítida melhora de sintomas como dor, parestesia, cãibras e sensação de queimação, foram realizados diversos estudos (abertos ou duplo-cegos) para avaliar me¬lhor o efeito da droga. Considerando um conjunto de oito ensaios clínicos (comparativos ou não), o número de pacientes envolvidos atingiu 202, todos portadores de neuropatia diabética, e submetidos a uma posologia média de 600 a 800mg de carbamazepina/dia. O índice de bons resultados (supressão completa dos sintomas ou melhora clínica significativa) situou-se em torno de 78%, enquanto o efeito placebo não ultrapassou 30%. O medicamento foi relativamente bem tolerado, sendo a maioria dos efeitos adversos de pequena intensidade e persistindo apenas durante a primeira semana de tratamento.
Segundo Arduino, a dose de carbamazepina seria de 200mg, duas vezes/dia, podendo ser aumentada até 1.200mg/dia, sendo indispensável 107

o controle hematológico periódico, pois não é raro ocorrer leucopenia após uso prolongado.
Chaknabarii empregou carbamazepina em 55 diabéticos com neuro¬patia, controlando a NCV (velocidade de condução nervosa). Em 49 pa¬cientes houve alívio das manifestações sensitivas, sem que ocorressem mo¬dificações na NCV.
Difenil-hidantoína – Segundo Ellemberg, que propõe o seu uso, esta droga oferece resultados moderada ou altamente satisfatórios em 80% dos casos. A dose aministrativa é de 100mg, três vezes/dia, devendo ser feito con¬trole hematológico periódico, além da observação do estado das gengivas (hipertrofia). Se, porém, após uma semana, o efeito não se mostrar favorável, será inútil prosseguir com o tratamento. Deve-se ficar atento, pois este fár¬maco é capaz de provocar hiperglicemia e agravar o diabetes. O mecanismo pelo qual a difenil-hidantoína produz hiperglicemia é ainda discutido, ad¬mitindo-se que ela iniba a secreção de insulina pelas células B pancreáticas.
Ligantes da subunidade Alfa-2- delta dos canais de cálcio dependen¬tes de voltagem. Gabapentina e Pregabalina
Os fármacos deste grupo de anticonvulsivantes tão úteis no trata¬mento da dor neuropática são a gabapentina e a pregabalina. Ambos os fármacos ligam-se ao canais de cálcio dependentes de voltagem, mais especificamente na subunidade alfa-2-delta, inibindo a liberação de neu¬rotransmissores excitatórios . Como a potência da pregabalina é relativa¬mente superior à da gabapetina, sofre pouca influência do mecanismo de transporte ativo necessário para sua absorção , com melhor perfil de biodisponibilidade. Por outro lado a farmacocinética da gabapentina é não linear, com absorção irregular após 600 mg . Desse modo, a relação entre a dose e o efeito não é direta. Ambas foram mais eficazes em relação ao placebo em diversas condições de dor neuropática. Apesar de ocorrerem poucas interações medicamentosas com o uso da gabapentina e da prega¬balina, ambas podem provocar tontura e sedação. Esses efeitos podem ser minimizados pela prescrição de doses iniciais menores, seguidas de titula¬ção progressiva. A dose de ambas as medicações também deve ser reduzi¬das em doentes com insuficiência renal e para o ajuste deve considerada a depuração de creatinina como parâmetro. A dose inicial recomendada de pregabalina é 75 mg, via oral, 2 vezes ao dia (150 mg/dia), com ou sem alimentos. Entretanto, com base na resposta individual e na tolerabilidade do paciente, a dose poderá ser aumentada para 150 mg, duas vezes ao dia, após um intervalo de três a sete dias e, se necessário, até uma dose máxima 108

de 300 mg duas vezes ao dia, após mais uma semana. A eficácia de prega¬balina foi observada já na primeira semana de tratamento.
O tratamento com gabapentina deve ser iniciado com doses baixas e aumentos graduais até atingir o alívio da dor ou a ocorrência de efeito adverso. A dose máxima preconizada é de 3600 mg por dia, dividida em três doses, sendo que esquemas mais fracionados de doses podem ser em¬pregados, o que teoricamente pode aumentar a biodisponibilidade do total administrado. A titulação para que se alcance analgesia efetiva com gaba¬pentina pode requerer dois ou mais meses.
Analgésicos
Ácido acetilsalicílico e derivados, isoladamente ou associados com co¬deína e barbitúricos, podem ser suficientes, mas outros pacientes experi¬mentam melhor benefício com a pentazocina ou a fenilbutazona.
Complexo B
O uso de vitaminas do complexo B (inclusive doses altas) não tem mos¬trado bom efeito. Pelo contrário, é até decepcionante.
Porém pró-fármaco da vitamina B ( benfotiamina) que é uma subs¬tãncia essencial e desempenha um papel vital nos processos metabólicos do organismo, tem-se mostrado eficiente no tratamento da neuropatia pe¬riférica diabética.
Benfotiamina
Pró-fármaco da Vitamina B, a benfotiamina ajuda a prevenir as con¬sequências danosas dos níveis aumentados de glicose em pacientes dia¬béticos, inibindo o acúmulo de substâncias tóxicas e reduzindo os prin¬cipais sintomas da neuropatia diabética, como as dores e sensações de formigamento nas pernas. Dosagem de 300 a 450mg ao dia, dependendo da gravidade da patologia, durante pelo menos quatro a oito semanas. O tratamento de manutenção precisa ser baseado na resposta terapêutica, e deverá ser de 150 mg ao dia.109

Mioinositol
Existem observações sugerindo que a alimentação dietética com mioi¬nositol pode restaurar os níveis desta substância nos nervos e aumentar a NCV (velocidade de condução nervosa) em ratos jovens. Mas estes efeitos benéficos são também confusos. Dados sugerem que, embora o mioinositol possa inverter a diminuição da NCV, não protege contra a perda inicial da condução nervosa que ocorre no início da doença.
Existem vários relatos sobre a administração de mioinositol. Por exem¬plo, Greene, em 1975, relatou aumento na concentração plasmática, a des¬peito da aumentada excreção urinária, tornando possível um aumento na concentração periférica do nervo, através do aumento ativo do transporte do plasma. Em três de outros quatro estudos, em 1978, usando parâmetros eletrofisiológicos, não houve melhora nas medidas eletrofisiológicas. Dois outros estudos (de duas e 16 semanas, respectivamente) demonstraram me¬lhora na amplitude do potencial de ação evocado dos nervos meridiano, cru¬ral e tibial, e na velocidade de condução sensorial no mediano e no crural.
Novos fármacos
Entre os possíveis medicamentos para o tratamento da dor neuro¬pática, foram avaliados agonistas de receptores para acetilcolina. Tam¬bém têm sido estudados medicamentos que agem bloqueando os canais de sódio. Reconhecidamente, os subtipos Nav1.4, Nav1.7, e Navi1.8, do canal de sódio dependente de voltagem, desempenham importante papel na fi¬siopatologia da dor. Em modelos experimentais o uso de tocainida, entre outros compostos, reduziu a alodinia ou a hiperalgesia em modelos experi¬mentais de dor neuropática. Um potente análogo da tocainida, com ação em canais de sódio Nav l.7 , o NeP1, é um bloqueador potente de canais voltagem-dependentes, e é capaz de diminuir a excitabilidade neuronal, sendo eficaz no tratamento da dor neuropática.
Conclusões
Este capítulo mostrou o quanto é importante a manutenção da glice¬mia em níveis próximos ao normal, com controle rigoroso e criterioso, a fim de evitar as lesões causadas à estrutura nervosa, provocadas pela alteração metabólica ao nível glicídio e consequente aumento da atividade poliol, com aumento e acúmulo de sorbitol.110

Vimos que a dietoterapia é parte importante do tratamento, assim como a redução do peso no obeso NIDDM, para diminuir a resistência periférica à insulina. Quando bem realizada essa terapia e se conseguida a cooperação do doente, através de uma boa relação médico-paciente, po¬der-se-á, então, levá-la com bom êxito.
Quando apenas a dieta já não consegue a normoglicemia, pode-se, então, tentar associar os hipoglicemiantes; mas a dieta deve ser perseguida — não de um modo doentio, mas responsável — por ambas as partes.
O tratamento específico da lesão nervosa, tanto estrutural como ainda ini¬cialmente funcional, é ainda objeto de muito estudo; várias drogas são testadas em estudos simples ou duplo-cegos.
O uso das drogas inibidoras da aldose redutase é uma das opções tera¬pêuticas medicamentosas para a inversão da alteração metabólica que pre¬judica a condução nervosa. Outras drogas também apresentam benefícios, principalmente na neuropatia dolorosa, como é o caso dos gangliosidios, acido gama-linolênico, pentoxifilina, antidepressivos tricíclicos, imipra¬mina, amitriplina , antidepressivos ligantes da subunidade Alfa-2- delta dos canais de cálcio dependentes de voltagem , como, gabapentina e pre¬gabalina , outros antidepressivos como carbamazepina, oxicarbamazepina, duloxetina, e o pró-farmáco da vitamina B , benfotiamina.
Mas o fato importante a considerar é que devemos evitar (ou, pelo menos, tentar evitar) que a lesão funcional evolua para estrutural e ir¬reversível — já sem muitos recursos terapêuticos — por causa de uma hiperglicemia constante ou mal controlada.
Diversos fármacos estão disponíveis para a dor neuropática e a indi¬cação de um ou mais medicamentos ou técnicas depende de vários fato¬res, tais como:
- Eficacia e segurança do medicamento;
- idade do paciente;
- presença de cormobidades ( depressão);
- alteração do sono;
- medicamentos empregados para outras doenças;
- custo;
-disponibilidade do medicamento;











TOLRESTATE   Propriedades. ( inibido da aldose redutase)
A via do sorbitol é uma alternativa do metabolismo da glicose e consiste na atividade consecutiva e seqüencial de duas enzimas: a aldose redutase, que transforma de modo irreversível a glicose em sorbitol, e a sorbitol-desidrogenase, que é responsável pela transformação reversível de sorbitol em frutose. A aldose redutase, que atua sobre várias hexoses, está presente nos tecidos que habitualmente sofrem as complicações do diabetes, como capilares e endotélios vasculares (retina, cristalino) e nervos periféricos (células de Schwan). O tolrestato é um inibidor da enzima aldose redutase que tem demonstrado sua utilidade no tratamento e prevenção da neuropatia, nefropatia e retinopatia diabética, especialmente quando administrado em estágios precoces destas complicações. O efeito benéfico foi percebido tanto no nível sintomatológico (dor, deficiência motora ou sensitiva) como nas alterações eletrofisiológicas (velocidade de condução neural, número e mielinizações das fibras nervosas, pregas mielínicas).O tolrestato, ao inibir por via enzimática a via metabólica dos polioles (sorbitol e mioinositol) e além da ATPase de sódio/potássio, permite realizar um controle preventivo da nefropatia diabética.

TOLRESTATE Indicações.
Inibidor da aldose redutase, que reduz a progressão da neuropatia periférica diabética em pacientes com controle inadequado de sua glicemia.

TOLRESTATE Posologia.
Antes do desjejum 200mg por via oral. Pacientes tratados com doses mais elevadas (400mg/dia) não apresentaram melhores resultados clínicos, demonstrando idêntico perfil de segurança.

TOLRESTATE Reações adversas.
Em alguns pacientes é difícil separar os efeitos adversos do fármaco dos que se devem à diabetes mellitus ou suas complicações. Com uma incidência superior a 3% ou mais, foram relatados enjôos, náuseas, cefaléias, diarréia, sonolência, epigastralgia, hepatite e alterações das enzimas hepáticas (ALT-TGO), (AST-TGP), fosfatase alcalina. Com uma incidência menor (1 a 3%) foram informados por alguns pacientes insônia, astenia, hipertonia, mioartralgias, prurido, anorexia, vômitos, urticária e glicosúria.

TOLRESTATE Precauções.
Em pacientes senis (> 65 anos) ou com insuficiência renal moderada (liberação de creatinina: 21 a 60ml/minuto/1,73m 2), a dose diária não deve ultrapassar os 200mg diários. O produto não melhora a glicemia e é por isso que o paciente deve continuar com seu tratamento antidiabético habitual (insulina, dieta, hipoglicemiantes orais); em pacientes que apresentam piora da função nervosa, o tratamento deverá suspenso. Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia do tolrestato em indivíduos com falha renal grave. Recomenda-se que os diabéticos que recebem o produto sejam avaliados neurologica e eletrofisiologicamente pelo menos uma vez por ano. Em uma pequena porcentagem de pacientes tratados, dentro dos primeiros 6 meses de tratamento, foram registradas elevações das enzimas hepáticas, e em raros casos foi observada icterícia. As evidências obtidas até o momento indicam que estes valores retornam ao normal quando o tratamento é interrompido.

TOLRESTATE Interações.
É possível que ocorram interações medicamentosas com aquelas drogas que apresentam alta união às proteínas plasmáticas. Estudos in vitro demonstraram que altas doses de salicilatos, tolbutamida e clorpropamida podem aumentar os níveis séricos de tolrestato.

TOLRESTATE Contraindicações.
Pacientes com insuficiência hepática. Hepatite ativa. Gravidez e lactação. Até o momento não foram estabelecidas a segurança e eficácia em pacientes menores de 18 anos.