PARKISONISMO



Em  1817, James Parkison descreveu as características clinicas principais do que reconhecida atualmente um complexo de sintomas manifestos por alguma combinação de  seis características básicas: tremor  repouso, rigidez, bradicinesia-hipocinesia, postura em flexão , perda de reflexos posturais e o fenômeno do congelamento. Pelo menos duas dessas características, com pelo menos uma sendo tremor em repouso ou bradicinesia, devem estar presentes para um diagnostico  de parkisonismo definitivo. As muitas causas de parkisonismo se dividem em quatro categorias: idiopatica, sintomática, síndromes Parkison-plus e diversas doenças  heredodegenerativas onde o parkisonismo e uma manifestação .
             A  patologia bioquímica central do parkisonismo e a diminuição  da neurotrasnsmissao dopaminergica nos gânglios da base . Na maioria das doenças  de parkison , a degeneração  do sistema  da dopamina no nigroestriado acarreta perda acentuado do conteúdo estriado de dopamina. Em algumas a degeneração  do estriado e característica, com perda de receptores para dopamina. O parkisonismo induzido por drogas decorre  do bloqueio dos receptores para dopamina ou da depleção  das reservas de dopamina. Não se sabe como hidrocefalia ou metabolismo anormal de cálcio  produzem parkisonismo. Fisiologicamente, a menor atividade dopaminergica no estriado ocasiona desinibicao  do núcleo subtalamico  e do globo pálido medial, que e o núcleo eferente predominante nos gânglios da base. O conhecimento da patologia bioquímica levou a terapêutica de reposição  de dopamina ; o conhecimento da alteração  fisiológica permitiu as intervenções cirúrgicas como palidomia, talamotomia e a estimulação  do núcleo subtalamico.
                  As características clinicas  do tremor, rigidez e postura em flexão  são referidas como fenômenos positivos e são revistas primeiro; bracinesia, perda dos reflexos posturais e o congelamento  sã o fenômenos negativos. Em geral, os fenômenos negativos são os mais incapacitantes. O tremor em repouso uma freqüência de  4-5 Hz esta presente nas extremidades, quase sempre distalmente; o clássico  tremor de “rolar pílulas” envolve o  polegar e o indicador. O tremor em repouso desaparece a ação , mas ressurge  quando os membros  mantem uma postura . O tremor em repouso também e comum nos lábios, queixo e lingua. O tremor em repouso das mãos aumenta com o andar e pode ser um sinal precoce quando os outros ainda não estão presentes. O estresse agrava o tremor.
              Rigidez e um aumento no tônus muscular que e  a evocado quando o examinador  move os membros, o pescoço  ou o tronco do paciente. Essa maior resistência ao movimento passivo e igual  em todas as direções e se manifesta geralmente  por um “ceder”  ruidoso durante o movimento. Esse sinal,  designado como sinal da  roda dentada, e causado pelo tremor subjacente, mesmo na ausência de um tremor  visível. A roda dentada também ocorre em pacientes com tremor essencial. A rigidez do membro  passivo aumenta enquanto o outro membro se ocupa de um movimento ativo voluntário.
               A postura em flexão  se inicia comumente nos braços  e se dissemina ate comprometer todo o corpo. A cabeça se inclina o corpo se dobra para frente do corpo e cotovelos, quadris e joelhos fletidos. As
Deformidades manuais incluem desvio ulnar das mãos, flexão  das juntas metacarpofalangianas  ( mão estriada). A invesao dos pés torna-se aparente e os grandes artelhos podem apresentar dorsiflexao  ( artelho  estriado) . E comum a  inclinação lateral do tronco.
              A acinesia e um termo usado em alternância a bradicenesia e hipocinesia. Bradicinesia (lentidão  dos movimentos, dificuldades em iniciar movimentos e perda dos movimentos automáticos) e hipocinesia  ( redução  na amplitude dos movimentos, especialmente os movimentos repetitivos, o assim chamado decrescimo são as caracteristicas mais comuns do parkisonismo, embora apareçam depois do tremor. A bradicinesia tem muitas facetas, dependendo das regiões corporais comprometidas. A face perde  a expressão espontânea (fácies em mascara, hipomimia), com diminuição da freqüência do piscar. A pobreza dos movimentos espontâneos  se caracteriza por perda da gestilucacao  e pela tendência do paciente  a sentar-se  imóvel. A fala torna-se baixa (hipofonia) e a voz tem um tom  monótono, com ausência de inflexão  (aprosodia) . Alguns pacientes não enunciam claramente (disartria) e não  separam claramente as silabas, agrupando assim  as  escrita a mão  com letra pequena e lenta  ( micrografia)  e dificuldade em fazer a barba, escovar os dentes, pentear o cabelo, abotoar a roupa ou aplicar a maquiagem. O andar e lento, com um passo mais curto e uma tendência a arrastar os pés ; a oscilação  dos braços diminui e acaba por desaparecer. Dificuldade de levantar-se de uma  poltrona funda , sair de automóveis e virar-se na cama são sintomas de bradicinesia de tronco. A saliva escorrendo decorre da incapacidade de  deglutir espontaneamente, uma característica  da bracinesia, e não e causada pela produção excessiva de saliva. O paciente consegue deglutir de maneira apropriada quando solicitado a fazê-lo , mas somente lembretes  constante  possibilitam que eles  continuem deglutindo. Assim também a oscilação dos braços podem ser normal se o paciente desejar voluntariamente, e com esforço, fazer os braços  oscilarem ao caminhar. Uma bradicenesia acentuada impendem  que o paciente  com parkisonismo dirija automóvel não automatico; o movimento do acelerador para o pedal do freio e demasiado lento.
                    A bradicinesia e comumente interpretada erroneamente pelos pacientes como fraqueza. A fadiga, uma queixa comum no parkisonismo,  especialmente no estagio leve da doença, antes que  uma  lentidão acentuada se instale, pode estar relacionada a um grau leve de bradicinesia ou rigidez . Sinais sutis de bradicinesia podem ser detectadas ate mesmo no estagio inicial  do parkisonismo, caso seja  um exame quanto a lentidão ao dar de ombro, ausência de gesticulação , diminuição da oscilação  dos braços e amplitude decrescente de movimentos rápidos  sucessivos.Com o avanço  da bradicinesia , a lentidão e dificuldade na execução  das atividades da vida diária aumentam. Uma refeição  normalmente consumida em 20 minutos pode consurmir uma hora ou mais. A deglutição pode se alterar com o avanço  da doença  e sufocação  e aspiração passam a ser preocupações.
                  A perda dos reflexos   posturais  ocasiona quedas e finalmente uma incapacidade de ficar de pe  sem  auxilio. Os reflexos posturais são testados pelo teste do puxão , realizado pelo medico examinador , que fica de pe  atrás do paciente, da  um puxão súbito e firme nos ombros e evita a retropulsao. Avisado de antemão , uma pessoa normal pode recuperar o equilíbrio com um passo . O medico examinador  deve estar  sempre preparada  para segurar o paciente ao realizar este teste; caso contrario, uma pessoa  que tenha perdido os reflexos  posturais pode cair. Quando os reflexos posturais se alteram, um paciente pode cair numa cadeira ao tentar sentar-se (sentar em bloco). O andar e marcado por  festinacao , com o paciente andando  cada vez mais rápido, tentando mover os pés para a frente para ficar sob o centro de gravidade do corpo flexionado, evitando assim a queda.
                    O fenômeno do congelamento (bloqueio) motor e uma incapacidade transitória de executar movimentos ativos. Atinge mais freqüentemente as pernas ao andar, mas pode envolver também a abertura das pálpebras ( designada como  apraxia da abertura das palbebras ou inibição  do elevador das palbebras ) , a fala (palilalia) e escrita . O congelamento ocorre subitamente e e  transitório, durando geralmente alguns segundos, no maximo,  a cada ocorrência. Os pés parecem “grudados” no chão e depois  
“desgrudam-se”   subitamente,  permitindo que o paciente ande novamente. O congelamento ocorre tipicamente quando o paciente começa a caminhar (“hesitação de partida”) , tenta virar quando caminha,aproxima-se  de destino, com uma cadeira em que vai se sentar (hesitacao de destino) e tem medo devido a sua incapacidade de lidar com  barreiras percebidas ou atividades  com tempolimitado, como, por exemplo, entrar em  portas giratórias , portas de elevador que possam se fechar e atravessar ruas de trafego  pesado  ( congelamento súbito transitório). O congelamento e frequentemente sobrepujado por indicações  visuais, tal  como fazer o paciente pular objetos, e e muito mais raro quando o paciente esta subindo escadas do que quando ele esta andando em terreno plano.  A combinação de congelamento e perda da reflexos posturais e particularmente devastadora. Quando os pés  param subitamente de se mover para a frente, o paciente cai,  porque a parte superior de seu corpo continua em movimento, em conequencia  da incapacidade de recobrar  a postura ereta.  As quedas são responsáveis  pela elevada incidência de fraturas do quadril em pacientes parkisonianos. Esta provavelmente relacionada ao fenômeno do congelamento a dificuldade dos pacientes parkisonianos em executar dois  atos  motores.



CLASSIFICACAO DAS PRINCIPAIS SINDROMES PARKISONIANOS


Parkisonismo Primário

Doença de Parkison – esporádico e familiar


Parkisonismo Secundário


Induzido por drogas: antagonistas e deplessores de dopamina

Hemiatrofia – hemiparkisonismo

Hidrocefalia com pressão normal

Hipoxia

Infeccioso; pos encefálico

Metabólico; disfunção da paratiroide

Toxinas: Mn, CO, MPTP ( 1-metil-4-fenil 1,2,3,6-tetrapiridina), cianeto

Traumas

Tumores

Vascular, estado de múltiplos infartos



Síndromes Parkison Plus

Degeneração ganglionar corticobasal

Síndromes de demência

Doença de Alzheimer

Doença de corpos de Lewy difusa

Demência  frontotemporal

Lystico – Bodig ( parkisonismo – demência – ELA ( esclerose lateral amiotrofica)   de Guam

Síndrome de atrofia de múltiplos sistemas

Degeneração  nigroestriada

Síndrome de Shy – Drager

Degeneração  olivopontocerebelar ( AOPC)  esporádica

Doença do neurônio motor – parkisonismo

Atrofia cerebral progressiva

Paralisia supranuclear progressiva

Doenças heredodegenerativas

Doença de Hallervorden- Spatz

Doença de Huntington

Lubag ( distonia – parkisonismo ligada ao X)

Citopatias mitocondriais  com necrose estriada

Neurocoacantocitose

Doença de Wilson




SINTOMAS INICIAIS NA DOENCA DE PARKISON

Tremor

Rigidez ou lentidão de movimento

Perda da destreza e ou disturbio da escrita a mão

Distúrbio da marcha

Dores musculares , câimbras


Depressão , nervosismo ou outros distúrbios psiquiátricos

Distúrbios da fala

Fadiga geral, fraqueza muscular

Sialorreia

Perda da oscilação dos braços

Face em mascara

Disfagia

Parestesias












PARKISONISMO PRIMARIO


PATOLOGIA

A patologia da doença de Parkison ( DP)  e típica. Há degeneração  dos neurônios contendo neuromelanina no tronco cerebral , especialmente na camada ventral da parte compacta da substancia negra e no lócus ceruleus; muitos dos neurônios remanescentes contem  inclusões citoplasmáticas eosinofilicas designadas como corpos de Lewy, a característica patolodica da doença . Ao aparecerem os sintomas, a substancia  negra já perdeu cerca de 60 % dos neurônios dopaminergicos e o conteúdo  de dopamina  no núcleo estriado esta aproximadamente 80% abaixo do normal.

EPIDEMIOLOGIA

A DP  contitui aproximadamente 80 %  dos casos de relacionados na Classificação do principais síndromes de Parkison. A idade de inicio segue uma curva em forma de sino, com media de 55 anos em ambos os sexos e uma variação ampla  na idade. Dos 20 aos 80 anos. O inicio a uma idade abaixo de 20 anos e designado como  parkisonismo juvenil; quando primário, e  geralmente familiar e sem corpos de Lewy na substancia negra em degeneração . O parkisonismo juvenil nem sempre e primário e pode se dever a doença heredodegenerativas, como a doença de Huntington e a doença de Wilson..   O inicio de um parkisonismo primário entre  os  20 e os 40 anos e designado como DP de inicio jovem. A DP e mais comum em homens , com uma razão de homens para mulheres de 3: 2 . A prevalência da DP e de aproxidamente  160 casos por  100.000 habitantes/ano. A prevelancia e a incidência aumentam com a idade. A idade de 70 anos a prevalência e a incidência e de aproximadamente 550 casos por 100.000 habitantes e a incidência e de 120 casos por  100.000 habitantes/ ano.












SINAIS E SINTOMAS


As características motoras clinicas da DP são as seis características  já descritas ,  O inicio e insidioso; o tremor e o sintoma reconhecido em primeiro lugar em 70 % dos casos. Os sintomas muitas vezes se iniciam unilateralmente, mas tornam-se bilaterais com a progressão  da doença . A doença pode permanecer confinada a uma lado, ainda que agravando-se constantemente, antes do outro lado ser atingido. A doença progride lentamente e, se não for tratada, o paciente acaba por tornar-se  preso a uma cadeira de rodas e ao leito. Apesar de uma bradicinesia grave  com imobilidade acentuada, os pacientes com DP podem levantar-se de súbito  e mover-se  normalmente por curtos períodos de atividade motora, a assim chamada cinesia paradoxal. Alem dos sinais motores que são usados para definir o parkisonismo, a maioria dos pacientes com DP apresentam igualmente sinais comportamentais. O limite de atenção e reduzido e há comprometimento visuoespacial. A personalidade se altera: o paciente lentamente torna-se mais dependente , temeroso, indeciso e passivo. O cônjuge passa gradualmente a tomar a maioria das decisões e se torna o parceiro dominante.O paciente fala com menor espontaneidade. Acaba por ficar sentado a maior a  parte do dia e se torna inativo, a não ser que seja encorajado a em exercitar-se. Passividade e falta de motivação  são comuns, sendo expressas pela aversão  do paciente a visitar amigos. A depressão e freqüente em pacientes com DP, ocorrendo a uma razão de 2 % por ano.
                         O declínio cognitivo e outra característica  comum, mas geralmente não e do tipo grave de demência visto na doença de Alzheimer. O distúrbio de memória não e um característica da DP; o paciente se mostra apenas lento em responder as perguntas, a assim chamada bradfrenia. Pode-se obter a resposta correta, dando-se ao paciente tempo suficiente. Sinais sutis de bradifrenia, como a incapacidade de alterar rapidamente conteúdo mentais, podem estar presentes cedo na doença. De 15 % a 20 % dos pacientes com DP apresentam uma demência mais profunda, semelhante a doença de Alzheimer.Esses pacientes são geralmente idosos e passaram a apresentar comitantemente doença de Alzheimer, ou doença de corpos de Lewy difusa, em que corpos de Lewy estão presentes nos neurônios corticais. Estes distúrbios  nem sempre podem ser diferenciados, mas a doença de corpo de Lewy se caracteriza freqauentemente por alucinações flutuantes.
                                 Sintomas sensitivos são bastantes comuns, mas um distúrbio sensitivo objetivo não e visto na DP. Sintomas de dor, ardência e formigamento ocorrem na região do comprometimento motor. Um paciente pode apresentar dores surdas num ombro como um sintoma inicial  da doença , que  e com freqüência diagnosticado incorretamente como artrite ou bursite, e antes mesmo que apareçam sinais claros de bradicinesia neste mesmo braço. A acatisia ( incapacidade de ficar sentado imóvel, inquietação ) e a síndrome das pernas inquietas ocorrem  em alguns pacientes com DP. Em ambas as síndromes, as sensações desagradáveis  desaparecem com o movimento, sendo por vezes difícil distinguirem-se as duas condições. A acatisia em geral  esta  presente na maior parte do dia; pode responder a levodopa, mas fora isto não tem sido tratada com êxito. A síndrome das pernas inquietas ocorre tardiamente no dia com sensações  de comichão  nas pernas e pode associar-se a movimentos periódicos ao dormir, pertubando assim o sono. O problema pode ser tratado com opioides, com proproxifeno, oxicodona e codeína.
                                      São também encontrados distúrbios autonômicos. A pele se mostra mais fria, a constipação  intestinal e uma queixa importante, o esvaizamento da bexiga e inadeguado, pode ser difícil obter uma ereção  e a pressão  arterial  pode ser baixa. Uma consideração  diagnostica importante e o síndrome de Shy- Drager, também designada como atrofia de múltiplos sistemas (AMS). Seborréia e dermatite seborreica são comuns, mas podem ser controladas com boa higiene. Os reflexos ostendinosoas normalmente não se alteram na DP; um reflexo plantar extensor sugere uma Síndrome de Parkison Plus. Um reflexo glabelar não inibido ( sinal de Myerson) , reflexo de sucção  e reflexo palmo mentoniano soa comuns ate mesmo no inicio da doença.


                      
                  ETIOLOGIA , PATOGENESE E GENETIVA, ESTRESSE OXIDATIVO



                 A causa da DP ainda não e conhecida. As pesquisas tem-se se concetrado na genética, toxinas exógenas e toxinas endógenas por reações oxidadativas celulares. Com base em estudo em gêmeos, o inicio da DP antes dos 50 anos apresenta maior probabilidade de ser de etiologia genética.
                 Alguns genes foram identificados, geralmente causando parkisonismo de inicio jovem. O primeiro se deve a  mutações  no gene para a proteína alfa – sinucleina, localizado no cromossomo 4q21-q22. Essa proteína esta presente nas sinapses e nucleos celulares, mas sua função ainda não foi esclarecida. O parkisonismo decorrente disse e transmitido num padrão autossômico dominante. E raro,tendo sido visto apenas em algumas famílias na Grécia, Itália e Alemanha.. Depois da descorberta  desse defeito genético, porem a alfa sinucleina foi verificada com estando presente nos corpo de Lewy ( mesmo em paciente com DP sem esse mutação  genética) . Acredita-se que a proteína anormal se acumula  nas células, causando morte neuronal.
                   O defeito genético que ocorre mais comumente causando DP e DP2 no cromossomo 6q25-q27, codificando uma proteína não  conhecida anteriormente, designada como parkina. Essa proteína e abundante na substancia negra e tem homologia comum com ubiquitina e com outras proteínas envolvidas no crescimento, diferenciação  e desenvolvimento das células.  Mutações  no gene de parkina causam um parkisonismo  autonômico recessivo, lentamente progressivo, com inicio geralmente antes dos 40 anos e beneficiado pelo sono; o tremor em repouso não e proeminente. Há degeneração de neurônios  da substancia negra, mas não inclusões de corpos de Lewy.
                   Alguns membros atingidos da linhagem designada como Iowa apresenta tremor essencial  alem do parkisonismo. Raras famílias com DP parecem apresentar um modo materno de herança, sugerindo um defeito no DNA mitocondrial. A distonia que responde a dopa pode se evidenciar durante a idade adulta como DP. Ela tende a se benigna respondendo a doses relativamente baixas de levodopa e não apresentando progressão.
                      A descoberta de que o composto químico 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetra – hidropiridina (MPTP) pode causar parkisonismo levantou a possibilidade de que a DP seja  causada por uma toxina ambiental . Nenhum fator ambiental isolado surgiu como essencial , mas crescer em ambiente rural foi desproporcionalmente freqüente em alguns estudos. Como o envelhecimento se associa com uma perda de neurônios  contendo catecolamina e um aumento da atividade da monoaminooxidade ( tipo A e B) , surguiu uma hipótese de uma toxina endógena . Reações oxidativas celulares ( como a oxidação  enzimática e auto oxidação  de  dopamina e outras monoaminas) acarretam a formação de peróxido de hidrogênio e radicais livres ( oxirradicais) e se não forem removidos de modo apropriado esses compostos  podem lesar os neurônios monoaminonergicos. A substancia negra em pacientes com Dp apresenta uma depleção  grave de glutationa reduzida, o principal  substrato  necessário para eliminação  do peróxido de hidrogênio. Essa alteração  também e vista em cérebros com corpos de Lewy acidentais e, portanto, pode ser a primeira anormalidade bioquímica na DP. Não se sabe, porem, se essa alteração  causa estresse oxidativo ( aumentando os oxirradicais) ou se ela e conseqüente a um estresse oxidativo porque a glutadiona reduzida e oxidada em condições   de  estresse oxidativo). O ferro na substancia negra também pode ter um papel importante, pois  pode catalisar  a formacao de radicais de  hidroxila, muito reativo a partir do peróxido de hidrogênio.
                           Observações bioquímicas  de  autopsias mostraram que a atividade do complexo 1 das mitocôndrias esta reduzida na substancia negra de pacientes com DP ( MPP + também afeta o complexo 1).Essa condição  pode ser conseqüente a uma toxina exógena, estresse oxidativo ou um defeito genético proveniente do DNA mitocondrial. Por outro lado  um defeito primário do complexo ! diminuiria a sintese de ATP e  também  ocasionaria o acumulo de eletrons livres aumentando assim os oxiradicais e acentuando o estresse oxidativo.



DIAGNOSTICO DIFERENCIAL  

O diagnostico da DP  se baseia nas características clinicas de parkisonismo, inicio  insidioso, progressão lenta e a ausência de outros achados na historia, exame ou testes laboratoriais que indicassem alguma outra causa de parkisonismo. Um  dos distúrbios mais comuns confundidos com DP e o tremor essencial , que se caracteriza por tremor  postural  e cinético, não por tremor em repouso
                 Algumas indicações  clinicas sugerem que um paciente com parkisonismo apresenta alguma outra forma de síndrome que a DP propriamente dita. De modo geral, a DP se evidencia com freqüência com sintomas em apenas um lado do corpo, enquanto os pacientes com parkisonismo sintomático ou síndrome Parkison Plus  apresentam quase sempre sianais e sintomas simétricos ( as excessoes notáveis seriam a degeneração ganglionar corticobasal e o parkisonismo decorrente de uma lesão cerebral focal, com o traumatismo cranioencefalico. Assim também, um tremor em repouso quase sempre sugere DP, porque raramenate e observado no parkisonismo sintomático  ou nas síndromes  Parkison Plus, exceto no parkisonismo induzido por drogas e por MPTP, que efetivamente incluem  o tremor  de repouso. Paciente que não tenha inicio unilateral ou tremor em repouso, porem, ainda pode ter DP com inicio simétrico e sem tremor. Talves o auxiliar diagnostico mais importante seja a resposta a levodopa. Os pacientes com DP quase sempre apresentam uma resposta a levodopa. Os pacientes com DP quase  sempre apresentam uma resposta satisfatória a essa droga. Se um paciente não responder nunca a levodopa, o diagnostico de alguma outra forma de parkisonismo e  provável . Uma resposta a levodopa, porem, não confirma o diagnostico provável . Uma resposta a levodopa, porem, não confirma o diagnostico de DP porque muitos casos de parkisonismo sintomático( por  exemplo MPTP, pos encefálico, induzido por reserpina ) e muitas formas de síndrome de Parkinso-plus em seus estágios iniciais ( por exemplo Síndrome e Shy-Drager, degeneração  nigroestriada, atrofia olivopontocerebelar) também respondem a levodopa.

HIDROCEFALIA COM PRESSAO NORMAL

O distúrbio da marcha na hidrocefalia com pressão normal assemelha-se aquele  no parkisonismo , com passos arrastados e perda de reflexos posturais e por vezes congelamento. Características de incontinência urinaria e demência ocorrem posteriormente. O tremor e raro. O ventrículo visivelmente aumentado leva ao diagnostico correto, com sintomas melhorando a remoção ou derivação do liguido cefaloraquidiano. O distúrbio da marcha contrasta de maneira notável com a ausência de parkisonismo na parte superior do corpo. O principal diagnostico diferencial do parkisonismo  da parte inferior do corpo inclui o parkisonismo vascular e distúrbio da marcha idiopatica dos idosos.


PARKISONISMO VASCULAR

O parkisonismo vascular decorrente de doença lacunar não e comum, mas pode ser diagnosticada pela neuroimagem, com evidencias a imagens por ressonância magnética de um sinal T2 ponderado hipertenso, compatível com pequenos infartos. A hipertensão em geral e necessária para o desenvolvimento dessa manifestação . O inicio dos sintomas, geralmente por um disturbio da marcha, e insidioso e a evolução e progressiva. Uma historia  de um grande acidente vascular cerebral precedendo o inicio e rara, embora uma evolução gradativa por etapas seja observada.  A marcha e profundamente afetada ( parkisonismo da  parte inferior do corpo ) com congelamento e perda de reflexos posturais. O tremor e raro. A resposta as drogas antiparkisonianas típicas  e em geral pouco expressiva.